Op deze lange pagina vertel ik je graag uitgebreid over vitamine A. Maar laat ik beginnen met de heersende opvattingen. Wie zich afvraagt wat vitamine A eigenlijk is vindt al snel deze antwoorden:
Vitamine A is een vetoplosbare vitamine en je lichaam heeft het nodig voor de ogen, huid, haar, nagels, afweersysteem, groei en celdeling. Het is een essentiële voedingsstof! Een tekort aan vitamine A leidt tot verminderde weerstand, een droge of schilferige huid en problemen met het gezichtsvermogen. Teveel vitamine A is gevaarlijk voor zwangere vrouwen.
En dat is bijna allemaal waar, alleen… het is geen vitamine en het is geen voedingsstof.
De verwarring begon al meer dan een eeuw geleden. Er werd een “factor” ontdekt uit levertraanolie die zieke proefdieren liet herstellen van hun groeiachterstand die ze als proefdier opliepen. Een nieuwe vitamine! Maar het leek wel alsof er twee stofjes bestonden, die hetzelfde herstellende effect hadden op die dieren. En uiteindelijk bleek dat ook zo te zijn: er zijn inderdaad twee stofjes, waarvan de ene de voorloper is van de andere. Maar de ontdekte en benoemde “vitamine” uit leverolie bleek de uiteindelijke stof te zijn die het lijf zelf aanmaakt (en niet de voorloper waaruit het wordt gevormd). Dat de noodzakelijke voorloper (of precursor) het plantaardige caroteen was, werd pas jaren later vastgesteld. Nog later bleek ook nog eens dat het niet twee stofjes zijn, maar twee groepen van stoffen. In de literatuur over vitamine A komen we nu steeds twee termen tegen: carotenoïden en retinoïden.
Kader: carotenoïden en retinoïden
Carotenoïden: komen alleen voor in het plantenrijk. Zij geven kleur aan ons groente en fruit. De naam is afgeleid van het Latijnse woord carota, voor wortel. En inderdaad bevat de oranje wortel de allerbekendste carotenoïde bètacaroteen, wat ook de meest voorkomende voorloper is van vitamine A. Het woord voorloper, of “precursor”, geeft aan dat deze stof nodig is om daar de volgende stof uit te kunnen aanmaken. Zonder caroteen kunnen dieren geen vitamine A maken.
Retinoïden: zo worden de stoffen genoemd die lijken op retinol, de stof die werd aangewezen als vitamine A. De retinoïden komen in de natuur alleen voor in het dierenrijk. Het zijn zogenaamde endogene stoffen, ze ontstaan binnen het organisme. Voor de aanmaak van retinoïden is caroteen als voorloper nodig, uit iets plantaardigs dat wordt gegeten. Retinoïden kunnen ook synthetisch zijn. Ze zijn dan gemaakt in een chemische fabriek. Deze middelen worden bijvoorbeeld toegepast als medicijn of in huidverzorgingsproducten. Of ze worden toegevoegd aan levensmiddelen, of verkocht als supplement.
Wellicht vraag je je nu af: als dat caroteen een stof is “die essentieel is voor het in stand houden van normale metabolische functies, maar niet in het lichaam wordt gesynthetiseerd en daarom moet worden verkregen uit een exogene bron” 1), dan is dát toch de vitamine? Dan moest die toch als zodanig worden aangewezen? Ja, dat is zo. Maar zo is het historisch niet gelopen.
Eind 19e en begin 20e eeuw voerden diverse wetenschappers (Lunin, Socin, Pekelharing, Hopkins etc.) experimenten uit waarbij hun proefdieren geen groente of fruit kregen. De dieren (koeien, geiten en knaagdieren, allemaal planteneters) liepen groeiachterstanden op, terwijl ze volgens de heersende inzichten voldoende voedsel kregen. Al snel bleek dat een hele kleine hoeveelheid melk (een dierlijke bron) herstel bracht.
Edwin Hart, Elmer McCollum en Harry Steenbock rapporteerden in 1917 over gele maïs, een plantaardige bron die ook die herstellende factor leek te bevatten. Koeien (die voornamelijk gras eten) bleken ziek te worden toen ze alleen maar tarwe kregen. Tarwe bevat heel weinig caroteen. Toen echter een deel van het voer als gele maïs werd gegeven, bleken de nadelige effecten van tarwe opgeheven. Ook alfalfa (luzerne) hooi bleek erg goed te werken voor de graseters. 2) In 1919 schreef Steenbock dat hij de factor ook had gevonden in zoete aardappel en (oranje) wortelen. 3)
Kader: Thomas Moore blikt terug
Alle gebruikte proefdieren waren planteneters en diverse plantaardige bronnen konden de herstellende factor leveren. Meestal hadden die voedingsmiddelen een gelige/oranje kleur. Toch werd een stof uit levertraanolie, van dierlijke oorsprong, aangewezen als de vitamine. Uit levertraan kon een stabiele vorm van die “vitamine” worden gewonnen, terwijl dat uit planten heel moeizaam ging.
In 1929 toonde Thomas Moore aan dat die dierlijke factor (retinol) door het dier wordt gevormd uit het plantaardige caroteen. Hij publiceerde zijn bevindingen in het prestigieuze medische wetenschapstijdschrift The Lancet. 4) In 1930 bevestigde hij zijn ontdekking in een uitgebreid artikel. 5)
Tegen de tijd dat Moore zijn bewijs leverde waren de eerste vitamine-preparaten allang op de markt gebracht door de farmaceutische bedrijven. 6) In Nederland was dat Organon in Oss met het preparaat Davitamon AD. 7) Er was door de verkeerde aanname teveel vertraging opgelopen. Zijn ontdekking kwam te laat. Moore noemt in zijn artikel ook het verslag van Takahashi over de toxiciteit bij overdoseren van vitamine A. In een wetenschappelijk vakblad uit 1941 blikt hij terug op die tijd: 8)
Zoals Thomas Moore in zijn artikel vertelt, werd per vergissing verondersteld dat caroteen “verstoken zou zijn van biologisch activiteit”. Een vergissing die eraan heeft bijgedragen dat retinol de aangewezen vitamine werd en niet caroteen (of eigenlijk carotenen, want er is ook nog alfacaroteen en bètacryptoxanthin). Het is echter duidelijk dat vitamine A helemaal geen vitamine is maar een lichaamseigen stof. Thomas Moore toonde aan dat bètacaroteen in het lijf wordt omgezet naar vitamine A (retinol). 9)10) Toch werd er vastgehouden aan het gemakkelijk te isoleren en stabiele retinol als “de echte vitamine A”.
Vervolgens werd er nóg een verkeerde aanname gedaan. Verondersteld werd dat de ingenomen bètacaroteen altijd volledig wordt omgezet naar vitamine A, die dan als voorraad zou worden opgeslagen in de lever. Dat is echter niet zo, het omzetten van bètacaroteen wordt automatisch begrensd. Het is zelfs zo dat je huid oranje kleurt van het pigment caroteen wanneer je daar veel van inneemt. Juist omdat niet alles wordt omgezet in het vrijwel kleurloze retinol, maar wordt opgeslagen in onderhuids vet, krijg je er een kleurtje van (Carotinemie). Na het zoveelste worteltje stopt de conversie zichzelf. Was zo'n teruggekoppeld regelsysteem een te lastig concept destijds?
In 1949 kreeg een speciaal aangestelde commissie de opdracht om de juiste conversiefactor vast te stellen, voor de omzetting van bètacaroteen naar vitamine A. Dat bleek een hele lastige, vrijwel onuitvoerbare, opdracht te zijn. Uit het verslag dat daarover is opgemaakt blijkt echter geen twijfel over de uitgangspunten en uitvoerbaarheid van de opdracht. De vaste conversiefactor is uiteindelijk officieel vastgelegd alsof die kon bestaan. Een tweede vergissing. Er heerste veel verwarring.
Kader: de verwarring bij de vitamine A subcommissie
Voor de internationale conferentie die de net opgerichte Wereldgezondheidsorganisatie in 1949 zou houden, werd een “Vitamin A Subcommittee of the Medical Research Council's Accessory Food Factors Committee” aangesteld. Het was de bedoeling om tijdens de conferentie de standaard voor vitamine A te veranderen van het natuurlijke bètacaroteen naar een synthetische retinylester. De commissie kreeg de opdracht om de conversiefactor van bètacaroteen naar vitamine A vast te stellen.
Als we kijken naar de structuur van die twee moleculen, dan lijkt het antwoord heel simpel: gewoon in het midden doorknippen dat bètacaroteen en je hebt twee keer zoveel moleculen vitamine A. In 1941 tekende Thomas Moore met de hand die twee moleculen.
De verwachting van de commissie was dan ook dat bètacaroteen actiever zou zijn dan vitamine A, omdat die splitsing het aantal moleculen vermeerdert. Maar tot de verbazing van de vitamine A subcommissie liet het gemiddelde resultaat van alle onderzoeken dat helemaal niet zien. In het verslag dat de secretaris van de commissie in 1951 schreef, valt het volgende te lezen.
Out of this long research on the magnitude of the conversion factor comes clearly a conclusion of fundamental importance. If 0.3 microgram of vitamin A has the same activity as 0.6 microgram of β-carotene, which is the essential biological result, then the molecule of β-carotene does not split into two molecules of vitamin A as was long supposed, but produces only one. At any rate that is the average result of all the four collaborative researches which have been mentioned. There is some evidence that conditions exist in which it is not always so, but in the conditions of the collaborative experiments it was so.
Uit dit lange onderzoek naar de omvang van de conversiefactor komt duidelijk een conclusie van fundamenteel belang. Als 0,3 microgram vitamine A dezelfde activiteit heeft als 0,6 microgram bètacaroteen, wat het essentiële biologische resultaat is, dan splitst het molecuul bètacaroteen zich niet in twee moleculen vitamine A zoals lang werd verondersteld, maar produceert er slechts één. In ieder geval is dat het gemiddelde resultaat van alle vier de genoemde collaboratieve onderzoeken. Er is enig bewijs dat er omstandigheden bestaan waarin dit niet altijd zo is, maar onder de omstandigheden van de collaboratieve experimenten was dit wel het geval.
De logische verklaring voor de onverwachte observatie is natuurlijk dat het lijf het bètacaroteen zal omzetten naar behoefte en dat daardoor altijd een deel niet wordt omgezet zodra in de behoefte is voorzien.
Ook was er verbazing over de resultaten van alle uitgevoerde onderzoeken omdat die volledig anders waren dan verwacht. Maar er werd niet teruggegaan naar de tekentafel, ondanks “een conclusie van fundamenteel belang” en het bestaan van conflicterend bewijs. De voedingsindustrie stond klaar om de synthetische retinyl-esters toe te voegen aan de margarines.
Vitamine A is uniek! We moeten precies genoeg en zeker niet teveel van deze heel bijzondere vitamine innemen om onszelf niet te vergiftigen!
Ofwel:
Vitamin A is unique among the vitamins in that its concentration must be within a very narrow range in order to avoid both deficiency and toxicity. 11)
Vitamine A is uniek onder de vitamines omdat de concentratie ervan binnen een zeer nauw bereik moet liggen om zowel tekorten als toxiciteit te voorkomen
Zo valt te lezen in een onderzoek uit 2008, over vitamine A en celdifferentiatie, in het vakblad Cell.
Lareb schrijft over vitamine A:
Zowel tekorten als te hoge hoeveelheden kunnen schadelijk zijn tijdens de zwangerschap. 12)
Is dat niet vreemd, voor een “essentiële voedingsstof” die zo belangrijk is voor onze gezondheid? Op diezelfde pagina schrijft Lareb echter:
Het lichaam zet alleen die hoeveelheid bètacaroteen om in vitamine A die het nodig heeft.
Aha! De juiste weg voor vitamine A is blijkbaar door het zelf aan te maken uit bètacaroteen! Als we het aan ons lijf overlaten en het op de juiste manier voeden dan gaat het gewoon precies goed! Groente en fruit leveren het bètacaroteen, de voorloper die zo lastig was te isoleren en stabiel te houden. Thomas Moore beschreef het in 1941 in zijn terugblik. Hij schreef in dat artikel ook het volgende. “In de meeste groenteweefsels is het pigment opmerkelijk stabiel en bestand tegen koken, inblikken of drogen van de groente onder zorgvuldige omstandigheden.plugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_big"In most vegetable tissues the pigment is remarkably stable, and withstands cooking, canning, or the drying of the vegetable under careful conditions."” Als we het gewoon laten zitten in de wortels en de appeltjes, dan blijft het heel stabiel. Zelfs tomaten uit blik of in de pizzasaus leveren nog steeds die “pro-vitamine” en ons lijf doet de rest. Precies goed. Zonder ons te vergiftigen.
Inmiddels is de vitamine A-stofwisseling steeds verder onderzocht en in kaart gebracht. De bovenstaande afbeelding is gebaseerd op een illustratie in een wetenschappelijk artikel uit 2017. 13)14) Het laat de stofwisseling, ofwel het metabolisme rondom vitamine A zien. Linksboven zien we plantaardige bronnen van bètacaroteen die we met ons dieet binnenkrijgen. Met behulp van een enzym (BCO1plugin-autotooltip__defaultBeta-carotene 15,15'-dioxygenase) wordt bètacaroteen omgezet in retinal dat centraal in het plaatje staat. 15)
Kader: het vitamine A-metabolisme verder uitgelegd
Retinal kan op drie manieren verder worden omgevormd en gebruikt:
Ten eerste kan het dienen als het lichtgevoelige stofje voor ons gezichtsvermogen in de 11-cis-versie van retinal. Bij een tekort van deze chromofoor kan het rhodopsine niet meer functioneren en zien we slechter als het donker wordt. Nachtblindheid is een van de eerste symptomen van “vitamine A-tekort”.
Ten tweede vormt het retinal in onze cellen de bron voor de retinezuren voor genexpressie. Het is van belang dat de informatie in ons DNA correct wordt gebruikt voor de aanmaak van eiwitten; de bouwstoffen, maar ook allerlei enzymen en afweerstoffen die ons lijf nodig heeft om te kunnen functioneren.
Ten derde kan het via retinol en met hulp van een enzym (LRAT) worden omgezet in een retinyl-ester en dan in de lever of in onderhuids vet veilig worden opgeslagen en langzaam afgevoerd. De opslag zou tevens als buffer kunnen dienen.
Het plaatje laat zien hoe enkele van de retinoïden bi-directioneel, dus twee kanten op, door het organisme in elkaar kunnen worden omgezet. De lever wordt gebruikt voor langdurige opslag en kan opvallend veel vasthouden. Moore schrijft daarover in zijn terugblik dat een rat wel voor een eeuw kan opslaanplugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_big"Thus in the rat the amount accumulated may be enough theoretically to suffice normal requirements for a century, although the life span is only three years.". Die ratten kregen de opgeslagen retinol waarschijnlijk direct binnen uit levertraan en in veel grotere hoeveelheden dan goed voor hen was. De logische reden om zoveel op te slaan is natuurlijk om zo lang als mogelijk vergiftiging te voorkomen.
De lever kan uit de opgeslagen retinylesters het retinol vormen dat ook weer retinal kan worden in de cellen. Die bi-directionele omzetting en opslag kan verklaren hoe de onderzoekers hun noodlijdende, ondervoede, hypovitaminose en herbivore proefdieren konden laten herstellen met leverolie. Dus met de retinoïden die een ander dier uit caroteen had aangemaakt en opgeslagen in die lever!
Die ondervoede dieren waren echter allemaal planteneters. Als we het plaatje goed bekijken zien we dat die retinol (vitamine A) helemaal niet uit de voeding noodzakelijk is. Het maakt wel deel uit van het metabolisme maar het is geen “essentiële voedingsstof”!
Voor niet-planteneters geldt dat met de dierlijke voedingsproducten de retinoïden meekomen uit het dier dat als voedingsbron diende. Die extra retinoïden worden toegevoegd aan de opgeslagen retinyl-esters in de lever. Het ongewenste overschot wordt dan met de gal (groen in het plaatje) afgevoerd. Het afvoeren van de retinoïden duurt echter veel langer dan het veilig opslaan. Daardoor stapelt het; het “bio-accumuleert”.
In de natuur maken planteneters voor hun eigen metabolisme de retinoïden aan uit bètacaroteen. Die omzetting is gereguleerd en begrensd. Dieren in de stal krijgen echter ook nog direct retinoïden aangeboden (vitamine A in de vorm van synthetische retinyl-esters in het voer of water). Via de dierlijke vetten (zoals melkvet) en eieren, maar ook via leverproducten, komen die uiteindelijk in ons dieet terecht. Daarbovenop krijgen wij ook diezelfde kunstmatige esters, meestal retinylacetaat of retinylpalmitaat, direct binnen via de toevoegingen aan producten en via eventuele supplementen of vitaminepreparaten. Retinylacetaat wordt op industriële schaal volledig synthetisch geproduceerd met jaaropbrengsten van meer dan 7.500 ton. 16)
Kader: de synthetische productie van vitamine A
Het waren de twee Nederlanders Josef Arens en David van Dorp die in 1946 bij Organon in Oss voor het eerst vitamine A synthetiseerden. Maar het was Otto Isler bij Hoffmann-La Roche in Zwitserland die belangrijke vorderingen maakte, zodat op industriële schaal kon worden geproduceerd.
In 1948 werd begonnen met de productie van de ester vitamine A-acetaat. De vitamine A-fabriek vormt nog steeds het hart van DSM-Firmenich in Sisseln, Switzerland; in 2003 werd het Zwitserse Roche Vitamins gekocht door het Nederlandse DSM.
De vitamine A die DSM produceert wordt inmiddels gemaakt uit aceton en acyteleen. In het eindresultaat met zeer hoge opbrengst zijn de atomen keurig in elkaar geschoven tot vitamine A.
Dit scheikundig huzarenstukje wordt gedetailleerd beschreven in 75 Years of Vitamin A Production. De afbeeldingen in dit kader zijn onder CC-BY-NC-ND 4.0 uit die publicatie overgenomen.
Onze lijven slaan noodgedwongen steeds meer op in onze levers. Met die opslag worden de gevolgen van vergiftiging zo lang mogelijk afgewend. We lijken, als we ter wereld komen, met een redelijk ongeschonden, schone lever te beginnen. Bij zuigelingen werden nog waarden vanaf nul gemeten, maar bij de kinderen uit onderstaand onderzoek bleek het al te stapelen:
The mean liver stores of vitamin A in children (1 to 10 years of age) have been reported to range from 171 to 723 µg/g (Flores and de Araujo, 1984; Mitchell et al., 1973; Money, 1978; Raica et al., 1972; Underwood et al., 1970), whereas the mean liver vitamin A stores in apparently healthy infants is lower, ranging from 0 to 320 µg/g of liver (Flores and de Araujo, 1984; Huque, 1982; Olson et al., 1979; Raica et al., 1972; Schindler et al., 1988). 17) (p95)
Bij kinderen (1 tot 10 jaar oud) is gerapporteerd dat de vitamine A-concentratie in de lever varieert van 171 tot 723 µg/g (Flores en de Araujo, 1984; Mitchell et al., 1973; Money, 1978; Raica et al., 1972; Underwood et al., 1970), terwijl de gemiddelde levervoorraad vitamine A bij blijkend gezonde zuigelingen lager is, variërend van 0 tot 320 µg/g lever (Flores en de Araujo, 1984; Huque, 1982; Olson et al., 1979; Raica et al., 1972; Schindler et al., 1988).
Latere onderzoeken bevestigen de stelling dat carotenoïden (zoals bètacaroteen) heel gecontroleerd worden omgezet. Net zoals een kamerthermostaat de temperatuur in ons huis regelt, zo is er ook een terugkoppeling in ons lijf die ervoor zorgt dat er niet meer caroteen naar retinol wordt omgezet dan het lijf kan gebruiken. Naarmate er meer wordt omgezet wordt ook die omzetting meer teruggeregeld. In het plaatje hierboven is die tegenkoppeling uitgebeeld met de onderbroken rode pijl. Zo zorgt ons lijf ervoor dat we onszelf niet kunnen vergiftigen met het eten van worteltjes en boerenkool.
Kader: het strak geregelde vitamine A-metabolisme
Onderstaande citaten zijn afkomstig van een wetenschappelijk rapport dat uitlegt hoe de “absorptie van β-caroteen en bioconversie strak wordt gecontroleerd door de lichaamsbehoefte”. 18)
Several studies indicate that the vitamin A status of the host affects carotenoid absorption and metabolism in the intestine.
Verschillende onderzoeken geven aan dat de vitamine A-status van de gastheer de opname en het metabolisme van carotenoïden in de darm beïnvloedt.
Taken together, the diet-responsive regulation of vitamin A production provides an elegant mechanism to cope with seasonal fluctuations in food supplies and unbalanced diets.
Alles bij elkaar genomen biedt de op voeding reagerende regulering van de vitamine A-productie een elegant mechanisme om seizoensschommelingen in de voedselvoorziening en onevenwichtige voeding het hoofd te bieden.
Onderzoekers toonden aan dat een enzym in de ingewanden, waar caroteen wordt omgezet naar vitamine A, deel uitmaakt van deze elegante terugkoppeling. De transcriptie van dit eiwit, BCO1, het enzym dat bètacaroteen helpt omzetten, wordt in de ingewanden via de factor ISX (intestine-specific transcription) teruggeregeld naarmate er meer vitamine A wordt gevormd. Het eiwit ISX wordt gevormd onder invloed van de transcriptionele activator retinoic acid (RA). Op die manier wordt voorkomen dat teveel retinol wordt gevormd uit bèta-caroteen. 19)
Aan de andere kant wordt de ingenomen retinol (vitamine A) omgezet naar retinyl esters en opgeslagen in de lever, waarmee de kans op acute vergiftiging wordt verminderd. Met het enzym lecithin retinol acyltransferase (LRAT) wordt die overtollige retinol (ROL) naar de retinyl esters (RE) omgezet. De transcriptionele activator retinoic acid (RA) bepaalt de transcriptie van het eiwit LRAT.
Similarly, RA also controls the uptake and storage of vitamin A by inducing the expression of LRAT which sequesters retinol as REs. 20)
Op vergelijkbare wijze reguleert RA de opname en opslag van vitamine A door de expressie van LRAT te induceren, dat retinol vastlegt als RE's.
LRAT transforms ROL into its inert ester form and prevents toxic and teratogenic effects of the nutrient, as we previously showed in a zebrafish model. 21)
LRAT zet ROL om in zijn inerte estervorm en voorkomt toxische en teratogene effecten van de voedingsstof, zoals we eerder hebben aangetoond in een zebravismodel.
Waarom dan toch die onveilige route met synthetische retinylesters als toevoegingen..? Langs die weg wordt het begrenzende regelmechanisme in ons lichaam omzeild. Het kan dan geen evenwicht, geen homeostase, bewaren.
Kader: de effecten van vitamine A versus bètacaroteen
Vitamine A kan gevaarlijk zijn tijdens de zwangerschap; een hoge dosering of opgebouwde stapeling kan teratogeen zijn. Het kan geboorteafwijkingen geven.
The teratogenicity of vitamin A may depend on an excessive dose during critical periods of fetal development that transiently overwhelms maternal transport and homeostatic mechanisms. Conversely, vitamin A has a strong tendency to bioaccumulate, and hence there is a possibility that excessive intake of vitamin A during the weeks or months preceding conception may contribute to teratogenic risk. 22)
De teratogeniteit van vitamine A kan afhangen van een overmatige dosis tijdens kritieke perioden van de ontwikkeling van de foetus, die tijdelijk het transport van de moeder en homeostatische mechanismen overweldigt. Omgekeerd heeft vitamine A een sterke neiging tot bioaccumulatie, en daarom is er een mogelijkheid dat overmatige inname van vitamine A tijdens de weken of maanden voorafgaand aan de conceptie kan bijdragen aan het teratogene risico.
Vitamine A, ofwel retinol, bio-accumuleert in de lever. 23)24) En retinoïden -maar niet het bètacaroteen- kunnen teratogeen zijn. Vitamine A lijkt niet ver boven de aanbevolen inname al een teratogenisch effect te hebben.plugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_big"Experiments in animals have shown that retinoids (but not carotenoids) can be teratogenic." "These data appear to indicate a teratogenic effect of vitamin A at levels not far above those currently recommended." 25) Daarentegen lijkt de omzetting uit bètacaroteen door het lichaam gereguleerd en begrensd te worden, zo schrijven onderzoekers in 2001:
Experimental studies in animals have shown that β-carotene is not mutagenic or teratogenic. Doses up to 180 mg of β-carotene per day have been used for many years to treat patients with erythropoietic protoporphyria, with no evidence of vitamin A toxicity and without the development of abnormally elevated blood vitamin A concentrations. This is due to the observation that conversion of β-carotene and other provitamin A carotenoids seems to be regulated by the vitamin A status of individuals. Therefore, high intakes of carotenoids do not lead to abnormally high vitamin A concentrations or symptoms of hypervitaminosis A. 26)
Experimenteel onderzoek bij dieren heeft aangetoond dat β-caroteen niet mutageen of teratogeen is. Doses tot 180 mg β-caroteen per dag worden al vele jaren gebruikt voor de behandeling van patiënten met erytropoëtische protoporfyrie, zonder bewijs van vitamine A-toxiciteit en zonder de ontwikkeling van abnormaal verhoogde vitamine A-concentraties in het bloed. Dit komt door de waarneming dat de omzetting van β-caroteen en andere provitamine A-carotenoïden gereguleerd lijkt te worden door de vitamine A-status van individuen. Daarom leidt een hoge inname van carotenoïden niet tot abnormaal hoge vitamine A-concentraties of symptomen van hypervitaminose A.
Wanneer “voorgevormde vitamine A” rechtstreeks wordt ingenomen, wordt het terugkoppelmechanisme omzeild, waardoor er een risico op vergiftiging ontstaat:
It is important to note, that a negative feedback mechanism does not appear to operate in the case of the intestinal uptake of dietary preformed vitamin A (retinol, retinyl esters) which are incidentally are associated with a much higher risk of teratogenicity and toxicity compared to provitamin A carotenoids. 27)
Het is belangrijk op te merken dat een negatief feedbackmechanisme niet lijkt te werken in het geval van de intestinale opname van voorgevormde vitamine A in de voeding (retinol, retinylesters), die overigens geassocieerd zijn met een veel hoger risico op teratogeniciteit en toxiciteit in vergelijking met provitamine A-carotenoïden.
In 2015 heeft de Europese Voedselveiligheidsautoriteit (EFSA) voedingsnormen voor vitamine A vastgesteld en werden aanpassingen in de Europese wetgeving voor vitamine A doorgevoerd die de consument zou beschermen bij het eten van orgaanvlees. Voortaan mocht vitamine A niet zomaar via het drinkwater aan consumptiedieren worden verstrekt. Maar vreemd genoeg biedt dezelfde overweging ook een opening voor de sector om het toch te doen, via een “mengvoeder”.
Vitamine A mag niet rechtstreeks via het drinkwater worden toegediend omdat een bijkomende toedieningsweg het risico voor de consumenten zou verhogen. De vergunning voor retinylacetaat, retinylpalmitaat en retinylpropionaat als nutritionele toevoegingsmiddelen behorende tot de functionele groep „vitaminen, provitaminen en chemisch duidelijk omschreven stoffen met een gelijkaardige werking” moet derhalve worden geweigerd wat het gebruik ervan in water betreft. Dat verbod geldt niet voor de toevoegingsmiddelen in mengvoeder die vervolgens via water worden toegediend. 28)
Het lijf kan nog wel de overtollige retinoïden opslaan in de lever en acute vergiftiging voorkomen. Maar hoe lang gaat dat goed? Vitamine A kan immers niet blíjven stapelen in de lever, die geen onbegrensde opnamecapaciteit heeft. Dit citaat uit ondergenoemd onderzoek vat het treffend samen. Het gaat goed totdat het fout gaat.
The cleavage of provitamin A carotenoids to retinal is a highly regulated step, and vitamin A toxicity from provitamin A sources is largely impossible. In contrast, absorption and hepatic storage of preformed vitamin A occur very efficiently until a pathologic condition develops. 29)
De splitsing van provitamine A-carotenoïden naar retinal is een sterk gereguleerde stap, en vitamine A-toxiciteit uit provitamine A-bronnen is grotendeels onmogelijk. Daarentegen vinden de absorptie en opslag in de lever van voorgevormde vitamine A zeer efficiënt plaats totdat zich een pathologische aandoening ontwikkelt.
Kader: dodelijk gevoelig voor vitamine A
Dit artikel uit 1987 bespreekt het geval van een peuter, voor wie de inname van die unieke vitamine te hoog bleek. Hij overleed aan de gevolgen van vitamine A-vergiftiging op drie-jarige leeftijd.
A 2-year-old boy had signs and symptoms of chronic hypervitaminosis A. A
course of increasing severity led to eventual death. 30)
Een 2-jarige jongen had tekenen en symptomen van chronische hypervitaminose A. Een verloop van toenemende ernst leidde uiteindelijk tot de dood.
Kader: de casus Carrot Juice Junkie
In 1983 bracht de gepensioneerde onderzoeker Dr. Charles W. Marshall (PhD) het boek “Vitamins and Minerals: Help or Harm?” uit. Daarin beschrijft hij de casus van een voedingsdeskundige die zichzelf dodelijk vergiftigde. 31)
His doctors warned him about the dangers of excessive vitamin A and cut off his access to vitamin A from the dispensary. But Gerald just could not believe that anything as “wholesome” as a vitamin could really have made him sick. After brooding a few days about the injustice of being disallowed his favorite vitamin, he persuaded his wife to prepare fresh carrot juice daily using a blender.
Zijn artsen waarschuwden hem voor de gevaren van overmatige vitamine A en blokkeerden zijn toegang tot vitamine A uit de apotheek. Maar Gerald kon gewoon niet geloven dat zoiets ‘heilzaams’ als een vitamine hem echt ziek had kunnen maken. Nadat hij een paar dagen had zitten piekeren over het onrecht dat zijn favoriete vitamine niet werd toegestaan, overtuigde hij zijn vrouw ervan om dagelijks vers wortelsap te bereiden met een blender.
De overtollige hoeveelheden caroteen uit het wortelsap kleurde zijn huid geel, maar de voedingsdeskundige overleed aan leverfalen als gevolg van de eerdere vitamine A-vergiftiging. Hij werd slechts 48 jaar oud.
Er zijn twee manieren waarop we aan die belangrijke, lichaamseigen stof vitamine A kunnen komen:
zelf aanmaken uit plantaardige voedingsmiddelen, de “pro-vitamines” (carotenen),
als “voorgevormde vitamine” uit dierlijke bron, dan wel als synthetische esters.
Langs de eerste weg wordt een toereikende, maar gelimiteerde voorraad aangelegd in de lever. Die begrenzing maakt deze weg zeer veilig. Een terugkoppelmechanisme zorgt er heel gecontroleerd voor dat er niet meer caroteen wordt omgezet dan nodig is om als buffervoorraad te dienen. Via deze negatieve terugkoppeling bepaalt de retinolwaarde in het bloed wat er met het caroteen in de ingewanden gebeurt. 32)
De tweede weg laat toe dat er ook direct enige retinoïden kunnen worden ingenomen zonder risico op acute vergiftiging. Een eventueel overschot wordt toegevoegd aan de voorraad in de lever, die dan dient dan als veilige opslag. Het snel opslaan van de retinoïden en relatief traag afvoeren kan echter leiden tot leververgifiging. De vergiftiging kan er jaren, mogelijk decennia over doen om op te bouwen. Ook zal inname langs deze route leiden tot verhoogde bloedwaarden. 33)
Kader: het effect van langdurige vitamine A-stapeling
In addition, retinol has a long biologic half-life and bioaccumulates. The combination of relatively rapid absorption with a low clearance can produce acute toxicity within hours after a sufficiently high dose and chronic toxicity after prolonged intake of substantially smaller doses. 34)
Bovendien heeft retinol een lange biologische halfwaardetijd en bioaccumuleert het. De combinatie van relatief snelle absorptie met een lage klaring kan binnen enkele uren acute toxiciteit veroorzaken na een voldoende hoge dosis en chronische toxiciteit na langdurige inname van aanzienlijk kleinere doses.
Chronic toxicities occur after several weeks, months, or years of consumption of lesser amounts that are not acutely toxic. 35)
Chronische toxiciteiten treden op na enkele weken, maanden of jaren van consumptie van kleinere hoeveelheden die niet acuut giftig zijn.
Therefore, taking all the studies together, it is clear that vitamin A supplementation does increase serum retinol levels. Not only was there a doseresponse relationship within our own study, but across all the studies those which gave the largest doses of vitamin A observed the largest increases in serum retinol. 36)
Als we alle onderzoeken bij elkaar nemen, is het daarom duidelijk dat vitamine A-suppletie de serum-retinolspiegels verhoogt. Niet alleen was er binnen ons eigen onderzoek sprake van een dosis-responsrelatie, maar in alle onderzoeken zagen de onderzoeken die de grootste doses vitamine A gaven de grootste stijgingen in serumretinol.
Pas eind jaren 1980 begon het door te dringen dat vitamine A een directe rol speelt bij het vertalen van ons genetisch gecodeerd materiaal naar eiwitten. Dit is een enorm belangrijk proces, bijvoorbeeld voor de reproductie; dus tijdens de zwangerschap en de embryonale ontwikkeling.
Kader: de teratogene effecten van vitamine A
Het Lareb schrijft: “Teveel vitamine A kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind” en “Kies tijdens de zwangerschap vitaminepreparaten waar betacaroteen in plaats van vitamine A in zit. Vermijd leverproducten, daar zit veel vitamine A in.” Maar enkele regels verderop adviseert Lareb aan zwangere vrouwen “750 microgram retinol (vitamine A)” als “aanbevolen hoeveelheid per dag”. 37) 😳
Ook de Gezondheidsraad waarschuwt voor de “consumptie van lever of leverproducten” vanwege “ongewenste effecten in de zwangerschap”. “Bij zwangere vrouwen vormt het een risico op een kind met aangeboren afwijkingen”.38)39) Toch schrijft diezelfde Gezondheidsraad in haar advies dat zwangere vrouwen zelfs meer vitamine A dienen te nemen dan niet-zwangeren. 40)
En in 2017 kreeg het RIVM opdracht van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport om onderzoek te doen naar de nadelige gezondheidseffecten van vitamine A-inname.41)
Vitamine A-zuur, het uiteindelijke metaboliet in de vitamine A-stofwisseling (zie plaatje hierboven), activeert in onze cellen een kernreceptor: de RAR. Deze activatie zet de transcriptie in gang, de vertaling van genetische codes naar de aanmaak van eiwitten, ofwel de genexpressie.
Zonder vitamine A ook geen Vitamine A-zuur (retinezuur) en geen transcriptionele activatie. Zonder activerende metaboliet geen bouwstoffen voor de baby. Bij een tekort (avitaminose) gaat het logischerwijs mis met de reproductie. Met geboorteafwijkingen als gevolg. Maar bij teveel, dus hypervitaminose A, gaat het ook mis! Vitamine A is dan opeens teratogeen! Thomas Moore beschreef het in zijn lijvige boek uit 1957:
Hypervitaminosis A resembles avitaminosis A in interfering with reproduction, and the ranges of congenital abnormalities which can be incurred seem to be much the same. 42)43)(p549)
Hypervitaminose A lijkt op avitaminose A wat betreft de invloed op de voortplanting. Ook de mate van aangeboren afwijkingen die kunnen optreden, lijkt vergelijkbaar.
“Vitamine A is essentieel.” We moeten het in ons lijf hebben. Maar net iets teveel en het is weer mis!? Hoe dan?
Kader: activeren versus blokkeren van de vitamine A-receptor
Het molecuul all-trans retinezuur (vitamine A-zuur) past exact in de kernreceptor RAR die daarmee wordt geactiveerd. Het draaiende plaatje laat zien hoe en waar precies dat retinezuur-molecuul in de receptor zit. Dit kan met moleculaire modellering in software heel nauwkeurig worden bepaald. Let op de twee rode zuurstof-atoom-bolletjes in de animatie! Het retinezuur (retinoic acid, RA) is de activerende ligand. Zonder dit retinezuur-molecuul geen activatie. En zonder vitamine A geen retinezuur-moleculen. 44)
Er is een groot verschil tussen de moleculen bètacaroteen en vitamine A (retinol). Van beide stoffen werd begin jaren 1930 door Paul Karrer de chemische structuur vastgesteld. 45)46) Thomas Moore kon ze daardoor keurig in zijn artikel van 1941 tekenen.
Het valt direct op dat vitamine A ongeveer een halve bètacaroteen is. In 1941 kon Thomas Moore de andere retinoïden uit het vitamine A-metabolisme er nog niet bij tekenen. Die moesten nog worden ontdekt. Die andere retinoïden lijken allemaal erg op retinol en zijn net als retinol zelf ook ongeveer half zo groot als bètacaroteen. De moleculen retinol en retinal hebben allebei maar één zuurstofatoom terwijl retinezuur er twee heeft.
Dit kleine verschil en tegelijkertijd de sterk gelijkende vorm suggereert dat ze in de receptor de genexpressie zouden kunnen verstoren. Want beide moleculen zijn liganden voor de RAR, ze passen in die receptor. Echter, retinal heeft een 500x kleinere affiniteit (het wordt 500x minder aangetrokken) dan het retinezuur. Maar retinol heeft slechts 35x minder affiniteit. We kunnen dus niet uitsluiten retinol-moleculen binden aan die receptor, wat de teratogeniteit kan verklaren. 47) Immers, als we de bloedwaarde van retinol omhoog stuwen door een hoge inname of stapeling van vitamine A en die retinol bindt daardoor aan de RARs, dan zal het retine-zuur de receptor onvoldoende kunnen activeren en raakt de genexpressie verstoord.
Een molecuul van twee keer de grootte, zoals bètacaroteen, zal logischerwijs niet passen in de receptor. Het zal daarom nooit op die manier de genexpressie kunnen verstoren, zelfs niet bij hoge concentraties. Retinoïden kunnen dat wel en zijn veel onveiliger. Het is zelfs moeilijk om effectieve farmacologische retinoïden te vinden die niet teratogeen zijn.plugin-autotooltip__default plugin-autotooltip_big"it is difficult to find efficacious pharmacological retinoids that are not teratogenic." 48)
Uit hetzelfde onderzoek komt ook deze stelling:
Unlike the retinoids, which are stored in the liver, carotenoids are stored in adipose tissue, skin, liver, adrenal gland, and testes. Extremely large doses of β-carotene have not been teratogenic to chicks, rats, or rabbits. Case reports indicate that β-carotene has not been teratogenic in humans.
In tegenstelling tot de retinoïden, die in de lever worden opgeslagen, worden carotenoïden opgeslagen in vetweefsel, huid, lever, bijnier en teelballen. Extreem hoge doses β-caroteen zijn niet teratogeen voor kuikens, ratten of konijnen. Uit casusrapporten blijkt dat β-caroteen niet teratogeen is bij mensen.
Het maakt nogal wat uit op welke manier we aan onze vitamine A komen. We kunnen het heel veilig zelf aanmaken uit caroteen of met een zeker risico direct als retinol, of als een retinyl-ester, binnenkrijgen. In het eerste geval wordt de omzetting naar vitamine A op een veilig niveau begrensd, terwijl het in het tweede geval steeds hoger kan oplopen.
Er zijn goede redenen om te voorzien in onze behoefte aan deze hele belangrijke, maar lichaamseigen stof “vitamine A” door gewoon tomaten, wortelen, boerenkool en spinazie te eten!!! 💪💪💪
Verderlezen over vitamine D ☛
